對于能夠產(chǎn)生全身作用的藥物而言，口服固體制劑由于患者順應(yīng)性高、攜帶方便和生產(chǎn)成本低等特點，是臨床首選的給藥途徑。目前，仿制口服固體制劑仍在臨床應(yīng)用中占據(jù)主導(dǎo)地位，評價仿制制劑與原研制劑的一致性，通常采用體外評價和體內(nèi)評價的方法。

體外評價：常用體外評價的方式為體外溶出釋放度，用于評價制劑處方、工藝穩(wěn)定性，同時也是產(chǎn)品質(zhì)量的重要指標(biāo)，即通過模擬人體消化道，對制劑的釋放程度和速度進行測定。通過對溶出曲線的研究，充分了解藥物在不同條件（不同介質(zhì)、不同方法、不同轉(zhuǎn)速）體外溶出行為的特點。

影響制劑的溶出行為有很多因素，如原料藥粒度分布、晶型，輔料種類、型號、用量、加入方式，制備工藝過程、參數(shù)，以及包裝材料等。在藥學(xué)研發(fā)過程中，會進行大量溶出試驗以達到仿制制劑與原研制劑的產(chǎn)品質(zhì)量一致。

體內(nèi)評估：藥物經(jīng)口服后，會經(jīng)歷吸收、分布、代謝和排泄過程。人體中胃排空速率、腸道pH值、膜滲透性、酶的種類、血流量等因素均會影響藥物在體內(nèi)吸收。仿制制劑體內(nèi)評價指標(biāo)為與原研制劑生物等效。

雖然體外溶出評價在一定程度上能夠反映藥品的質(zhì)量，但由于人體內(nèi)的復(fù)雜情況，制劑崩解、滲透、在消化道內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運等均會影響藥物的體內(nèi)吸收曲線，溶出曲線無法反映藥物在體內(nèi)真實狀況。

為更好理解藥物在體內(nèi)吸收情況，建立體內(nèi)外相關(guān)性 IVIVC / IVIVR（ in vitro - in vivo correlation / in vitro - in vivo relationship ），將體內(nèi)行為和體外行為進行橋接，用數(shù)學(xué)模型描述藥物體外性質(zhì)（體外溶出行為）與體內(nèi)特性（血藥濃度和藥物吸收量）關(guān)系。如體內(nèi)外相關(guān)性良好，則可采用體外數(shù)據(jù)預(yù)測體內(nèi)吸收，預(yù)判仿制制劑 BE 成功率。

藥物經(jīng)口服吸收后在體內(nèi)吸收情況及在體內(nèi)吸收轉(zhuǎn)運過程如下圖所示：

圖1-藥物經(jīng)口服后體內(nèi)吸收情況

圖2-藥物在體內(nèi)吸收轉(zhuǎn)運過程
 

二、體內(nèi)外相關(guān)性建立過程

1. 體內(nèi)模型：建立體內(nèi)模型，模擬藥物在人體的吸收和處置過程：

（1）模型搭建

模型搭建過程需構(gòu)建PK模型和收集藥物相關(guān)信息。

PK模型構(gòu)建：可通過人體IV數(shù)據(jù)，利用反卷積方法計算PK數(shù)據(jù)；或通過具有快速溶出的口服制劑，獲得處置模型；如無人體數(shù)據(jù)，可利用體外數(shù)據(jù)進行預(yù)測，或采用動物數(shù)據(jù)，進行推算。

藥物相關(guān)信息：處方信息、理化性質(zhì)參數(shù)、腸道肝臟提取率等參數(shù)。

將上述參數(shù)，鍵入吸收模型（ACAT），優(yōu)化不確定參數(shù)，進行模型搭建。模型搭建中所用到的公式為：

（2）模型驗證

用該藥物的不同劑量、不同劑型等PK數(shù)據(jù)驗證所搭建的模型，驗證該模型預(yù)測不同PK數(shù)據(jù)結(jié)果。如結(jié)果在允許誤差范圍內(nèi)，可采用該模型進行預(yù)測；如誤差較大，則對模型繼續(xù)進行優(yōu)化。

（3）模型應(yīng)用

• 進行參數(shù)敏感性PSA分析，確定不同條件下處方的關(guān)鍵參數(shù)，指導(dǎo)處方開發(fā)，以獲得預(yù)期PK值；
• PK數(shù)據(jù)進行反卷積的計算方法，以獲得在體內(nèi)的溶出行為，確定具有生物相關(guān)性介質(zhì)；
• 預(yù)測不同規(guī)格給藥方案；
• 進行虛擬BE；
• 將PK模型和PD模型進行結(jié)合等

2.體內(nèi)外相關(guān)模型 

（1）模型建立

為提高模型預(yù)測成功率，尋找具有體內(nèi)外相關(guān)性介質(zhì)至關(guān)重要，體內(nèi)外相關(guān)模型建立如下：

應(yīng)用體外溶出數(shù)據(jù)，采用卷積計算方法，得到體內(nèi)吸收曲線。應(yīng)用體內(nèi)吸收曲線，采用反卷積計算方法，得到體內(nèi)溶出數(shù)據(jù)。計算體內(nèi)/體外溶出數(shù)據(jù)之間關(guān)系，判斷體內(nèi)外相關(guān)性。良好的體內(nèi)外相關(guān)性，可指導(dǎo)藥學(xué)制定開發(fā)目標(biāo)、預(yù)測BE成功率、為改劑型和BE豁免品種提供數(shù)據(jù)支持及根據(jù)BE結(jié)果指導(dǎo)處方開發(fā)和工藝優(yōu)化。

三、IVC/IVIVR模型應(yīng)用案例

案例一：藥學(xué)目標(biāo)不明確

案例說明：QLT項目，參比制劑剖析過程中，由于受溶出現(xiàn)象的影響，每次檢測溶出數(shù)據(jù)差異較大，導(dǎo)致無法確定自制品的藥學(xué)目標(biāo)。

解決方案：收集體內(nèi)PK數(shù)據(jù)，采用去卷積公式計算體內(nèi)溶出數(shù)據(jù)，再利用時間比例方程，計算體外溶出數(shù)據(jù)。將計算得出的溶出數(shù)據(jù)，與試驗獲得數(shù)據(jù)進行對比。確定參比制劑真實溶出曲線數(shù)據(jù)，明確藥學(xué)開發(fā)目標(biāo)。

案例二：改劑型品種

案例說明：CDNDT項目為改劑型品種，如何說明改劑型的合理性和科學(xué)性，并證明生物等效性。

解決方案：收集本品種不同劑型處方組成和藥代動力學(xué)，利用體內(nèi)/體外之間（IVIVR）的關(guān)系，橋接不同劑型，建模進行計算。結(jié)果表明不同劑型間雖處方組成不同，但具有相同的藥代動力學(xué)，為本品種的安全性提供依據(jù)。

建立體外釋放和體內(nèi)吸收的關(guān)系，確定具有體內(nèi)外相關(guān)性溶出介質(zhì)。通過控制具有區(qū)分力溶出曲線，判斷產(chǎn)品的質(zhì)量、預(yù)測體內(nèi)行為，降低臨床風(fēng)險。

案例三：預(yù)BE結(jié)果不理想

案例說明：YRGT項目預(yù)BE結(jié)果不理想，需確定藥學(xué)目標(biāo)是否更改。

解決方案：通過預(yù)BE試驗所獲得PK數(shù)據(jù)，對模型進行優(yōu)化和升級。通過研究不同條件下制劑溶出曲線，找出具有體內(nèi)外相關(guān)性介質(zhì)，重新確定藥學(xué)目標(biāo)，對處方進行微調(diào)。

后續(xù)我們會陸續(xù)推出相關(guān)文章介紹 IVIVC/IVIVR 在口服固體制劑仿制中應(yīng)用的實際案例，將我們的經(jīng)驗與大家一起分享。

下期文章：IVIVR在劑型設(shè)計中的應(yīng)用

四、關(guān)于我們 

北京新領(lǐng)先醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司于2015年一致性評價開展前，成立了體內(nèi)外橋接中心，致力于將體內(nèi)行為與體外行為進行橋接，利用軟件建立體內(nèi)外相關(guān)模型，明確藥學(xué)開發(fā)目標(biāo)，預(yù)測BE成功率，縮短藥物研發(fā)時間，節(jié)約產(chǎn)品開發(fā)成本，為客戶每個項目順利申報提供保障。本平臺也針對客戶在BE試驗設(shè)計和結(jié)果所遇到的問題，提供技術(shù)支持，并提供合理、科學(xué)的指導(dǎo)方案。同時著重模型開發(fā)，擴大模型應(yīng)用，為改良型新藥研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

本平臺擁有或計劃擁有全球應(yīng)用最廣泛的模型模擬軟件和藥動學(xué)分析軟件，包括DDDPlus、ADMET predictor、Gastroplus、DAS、PASS、Phoenix WinNonlin等多種軟件。

本平臺已經(jīng)對近200個口服固體制劑項目開展了包括藥學(xué)目標(biāo)設(shè)定、預(yù)BE及正式BE的預(yù)測和結(jié)果分析解讀等研究工作，其中進入到BE階段的近百個項目，一次性通過率超過80%。此外，平臺還對外承接了幾十個BE預(yù)測及結(jié)果分析解讀的項目，均精準(zhǔn)剖析了客戶于BE試驗過程中存在的問題，并提供了合理完善的指導(dǎo)方案。

體內(nèi)外橋接平臺創(chuàng)始人為Hemanth Joshi先生，曾擔(dān)任世界排名前十通用名藥企Dr.Reddy‘s Laboratories、Sun Pharmaceuticals等公司的高級科學(xué)家，現(xiàn)任新領(lǐng)先首席科學(xué)家，擁有近20年的藥物制劑研發(fā)及臨床評價經(jīng)驗，曾參與幾十個FDA、EMA注冊ANDA、505b(2)的研發(fā)工作，其豐富的工作經(jīng)歷和卓越的工作能力，將新領(lǐng)先藥品研發(fā)技術(shù)推向國際先進水平。